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doi: 10.1111/j.1365-2222.2008.02995. xAlergia clínica y experimental, 38, 987-994 PAPEL ORIGINAL Alergia clínica Oc Los2008 autores
Compilación de revistas Oc Blackwell2008 Publishing
Ltd
Inmunoterapia de racimo con una mezcla modificada con glutaraldehído de hierbas produce una mejora en las pruebas de provocación nasal específica en menos de meses 2.5de tratamiento
J. Subiza*, A. Feliu’*, J. L. Subizaw, J. Uhligz y E. Ferna’ndez-Caldas‰
*Centro de Asma y Alergia Subiza, wInmunotek, Madrid, España, zRoxall Medizin, Hamburgo, Alemania y ‰Dr Beckmann Pharma, Seefeld, Alemania
Clínica y
experimental Alergia
Correspondencia:
Dr. Javier Subiza, Centro de Asma y Alergia Subiza, Calle General Pardin˜as, 116, Madrid España28006,.
Correo electrónico:
jsubiza@mi.madritel.es
Introducción
Resumen
Antecedentes La inmunoterapia en racimo se utiliza cada vez más. Permite una fase de acumulación rápida y la administración de dosis más altas de alérgeno en un periodo de tiempo más corto.
Objetivos Evaluar el efecto de la inmunoterapia preestacional a corto plazo con una vacuna de alérgenos modificada con glutaraldehído en la reducción de la hiperreactividad nasal específica en las pruebas de provocación nasal.
Materiales y métodos Se seleccionaron 33 pacientes. Todos los pacientes tenían antecedentes positivos de rinitis alérgica y pruebas cutáneas al polen de gramíneas, aunque la mayoría de ellos (72,7%) estaban sensibilizados también a otros alérgenos. El estudio se llevó a cabo fuera de la temporada de polen y los pacientes no recibieron ningún tratamiento farmacológico durante este periodo de tiempo. Se establecieron dos grupos aleatorios de pacientes; Grupo A: 22 pacientes (13 mujeres y nueve hombres) y Grupo B, pacientes de control11 (siete mujeres y cuatro hombres). Los pacientes del Grupo A recibieron inmunoterapia con una vacuna que contenía un 50% de las hierbas silvestres Trisetum paniceum y Dactylis glomerata. Todos los pacientes se sometieron a pruebas de provocación nasal (NPT) tituladas antes y después de la finalización del estudio (2,3 y 2,8 meses para los grupos A y B, respectivamente). El esquema de administración consistió en y0.1 mL0.2 al día seguido1, por y0.3 mL0.5 al día mL7,0.5 después de semanas2 seguido de mL0.5 mensuales. Se utilizó un único vial que contenía una concentración de alérgenos de TU/mL10000 (105 mg de proteína total y mg24.6 de alérgenos5 del Grupo más/mL1). Se administró una media de inyecciones6.5 a los pacientes del Grupo A entre las TNP.
Resultados No hubo diferencias significativas entre ambos grupos al inicio del estudio (P = 0,48). Al final, sólo los pacientes del Grupo A necesitaron concentraciones umbral significativamente mayores para un TPN positivo que al principio (P = 0,002). Conclusiones Una inmunoterapia preestacional de corta duración con una vacuna modificada que contiene una mezcla de polen de gramíneas es eficaz según una medida objetiva después de sólo una media de meses 2.3de tratamiento.
Palabras clave: alérgenos, rinitis alérgica, inmunoterapia de grupo, Dactylis, desafíos nasales, Trisetum
Presentado en octubre15 de 2007; revisado en febrero de 192008; aceptado en febrero 272008.
una fase de acumulación rápida y segura, alcanzando el
mantenimiento en sólo unas pocas inyecciones. Fue
descrita por primera vez por Norman et al. [3] utilizando
La inmunoterapia es segura y eficaz para tratar las enfermedades respiratorias alérgicas producidas por la inhalación de alérgenos del polen de gramíneas [1, 2]. La inmunoterapia en racimo se utiliza cada vez más como método seguro y eficaz de inmunoterapia. Permite
el recientemente
desarrollado alergoides. Aunque también se ha explorado con éxito con alérgenos nativos [4-6], la disponibilidad comercial de los alergoides en Europa se considera la razón más importante para el aumento del uso de la inmunoterapia de racimo. Se ha propuesto que la inmunoterapia con alérgenos permite la administración de dosis más altas de alérgenos [7, 8] y, por lo tanto, los efectos clínicos de la inmunoterapia con alérgenos pueden comenzar antes que con la inmunoterapia convencional.
988 J. Subiza y otros
Se han publicado varios estudios en los que se utilizan alérgenos de hierba para la inmunoterapia subcutánea y que muestran diversos grados de eficacia. La comparación de estos estudios es difícil, ya que el uso de formaldehído [9-16] o glutaraldehído [17-20] produce alérgenos con características diferentes. Otras diferencias importantes son la duración de los estudios, las dosis administradas, los programas de administración y las formas de evaluar la eficacia. Mientras que algunos estudios han utilizado protocolos apresurados o en racimo y han evaluado la seguridad, otros han utilizado esquemas de acumulación más tradicionales y han evaluado la eficacia utilizando diferentes parámetros. Hasta donde sabemos, no se han publicado estudios que aborden el efecto clínico preestacional sobre la hiperreactividad nasal específica de las gramíneas de un programa de inmunoterapia de racimo a corto plazo con alérgenos modificados con glutaraldehído. Los esquemas de inmunoterapia preestacional suelen utilizar un protocolo de inmunoterapia en racimo, que consiste en la administración agrupada de dos o más dosis de inmunoterapia en el día1. El mantenimiento puede alcanzarse en 1-2 semanas.
En el presente estudio, se ha evaluado el efecto clínico preestacional de una vacuna con alérgenos de la hierba polimerizados con glutaraldehído, administrada después de un prototipo de racimo. Se utilizaron pruebas de provocación nasal tituladas (NPT) realizadas inmediatamente antes y después de la inmunoterapia como medida de resultado objetiva. La formulación de la vacuna contenía una mezcla al 50% de Trisetum paniceum y Dactylis glomerata. Estas hierbas silvestres fueron seleccionadas por su amplia distribución en Madrid y sus alrededores [21]. T. paniceum es una especie de hierba perteneciente a la familia Poaceae, característica del clima continental mediterráneo. También se ha descrito como una de las principales causas de alergia tipo I en la Comunidad de Madrid [22]. Esta especie, y principalmente Trisetum flavescens, también está presente en el centro y norte de Europa [23]. D. glomerata también pertenece a la familia de las poáceas y está ampliamente distribuida en España y en la mayoría de los países europeos. Mientras que la alergenicidad de D. glomerata está bien establecida [24], se sabe menos sobre la alergenicidad de T. paniceum, pero parece que también contiene grupos y1 alérgenos5 [25]. Para el presente estudio, se seleccionaron pacientes de una clínica ambulatoria por su historial clínico de rinitis alérgica, y pruebas cutáneas positivas, a las gramíneas sin ninguna restricción a otras sensibilizaciones. Los resultados indican que este tratamiento es eficaz, según lo detectado por las NPT, en sólo meses 2.3de
inmunoterapia incluso en pacientes polisensibilizados.
Materiales y métodos
Diseño del estudio, criterios de inclusión y exclusión
El estudio se realizó como un ensayo prospectivo, controlado y abierto. Los pacientes fueron aleatorizados y asignados al grupo de tratamiento o al de control. El estudio se realizó fuera de la temporada de polen, entre noviembre y
febrero y los pacientes no recibieron ningún tratamiento farmacológico ni medicación de rescate, ya que los pacientes no presentaban síntomas. Antes de la inclusión en el estudio, todos los pacientes fueron sometidos a pruebas cutáneas con una batería de alérgenos y fueron seleccionados sobre la base de una historia clínica de rinoconjuntivitis alérgica y pruebas de punción cutánea positivas a los alérgenos del polen de hierba. Los criterios de inclusión fueron los siguientes (1) rango de edad entre y12 años60; (2) historia positiva de rinitis alérgica con o sin asma al menos durante las 2 últimas temporadas de polen de gramíneas, (3) pruebas de punción cutánea positivas a gramíneas, (4) y sin inmunoterapia previa y (5) una prueba de provocación nasal positiva a BU/mL41852 y negativa a
salina. Los criterios de exclusión para recibir inmunoterapia
Los criterios de evaluación fueron los descritos en el documento de posición de la OMS sobre inmunoterapia con alérgenos. Además, los pacientes debían realizar pruebas nasales iniciales y finales con extractos de alérgenos de gramíneas para poder ser evaluados correctamente y analizar los datos. El protocolo de investigación fue aprobado por la Junta de Revisión del Centro Clínico y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente.
Población de pacientes
Treinta y tres pacientes (20 mujeres y hombres13, edad media
30,2 años) cumplían los criterios mencionados y fueron aleatorizados mediante la utilidad aleatoria del software Corell Word Perfect (Corel Corporation, Ottawa, Canadá)
e incluidos en el estudio. Los números aleatorios iban del 1 al 9. Los pacientes a los que se les asignaron los números 1, 3 o 5 se incluyeron en el grupo de control, y los asignados a los números 2, 4, 6, 7, 8 o 9 se incluyeron en el grupo de inmunoterapia. En total, 24 individuos tenían rinoconjuntivitis sola y nueve rinoconjuntivitis y asma. Tras la aleatorización, los individuos 22(13 mujeres y nueve hombres, con una edad media de 29,7 años) fueron asignados al Grupo A y 11 individuos (siete mujeres y cuatro hombres; edad media de años30.8) al Grupo B. En la primera visita se registraron los historiales clínicos y las terapias previas. Ninguno de los pacientes recibía tratamiento farmacológico. La duración media de la rinitis alérgica fue de años6 (rango, 2-9 años).
Pruebas cutáneas
Todos los pacientes33 fueron sometidos a pruebas cutáneas con una batería estandarizada de aeroalérgenos disponible en el mercado en el HEP50 (Inmunotek, Madrid, España), incluyendo T. paniceum,
D. glomerata, Olea europaea, Platanus hispanica, Cupres sus arizonica, Chenopodium album, Dermatophagoides pteronyssinus, Blatta orientalis, caspa de gato y de perro, y extractos no estandarizados de Alternaria alternata y Aspergillus fumigatus. El contenido de alérgenos principales (Grupo más1 5) en T. paniceum y D. glomerata era de aproximadamente 80 mg/mL. Se utilizó clorhidrato de histamina a 10 mg/mL como control positivo, y glicerol
salina al 50% como control negativo. Se evaluaron todas las zonas de prueba de la piel
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después de 20 minutos. El área de cada llaga se midió por plannimetría utilizando el sistema Prick-Film (Inmunotek, Madrid, España). Brevemente, el área de las heridas se dibujó en el dispositivo de la piel y se escaneó utilizando el software Prick-Film. Los resultados de la prueba de punción cutánea se expresaron en mm2. Una reacción positiva se definió como una llaga con al menos la mitad del tamaño de la histamina que carecía de reacción al control negativo [26].
Calendario de vacunación y tratamiento
La vacuna contenía una mezcla al 50% de dos extractos estandarizados de polen de gramíneas (D. glomerata y T. paniceum) en forma de alérgenos polimerizados (Clustoids, Roxall Medizin/Dr Beckmann Pharma GmbH) fabricados por Inmunotek, Madrid, España. Clustoid es un preparado de alérgeno de depósito adsorbido con hidróxido de aluminio, producido por la modificación del alérgeno mediante glutaraldehído, que se presenta en un único vial a una concentración de 10 000 TU/mL. El contenido de alérgenos mayores se estimó por densitometría de barrido [27] en ambas especies de hierba en el paso previo a la modificación, tal como se sugiere en la Farmacopea Europea [28]. El contenido de alérgenos de hierba de los grupos 5 más 1 de la vacuna fue de mg/mL24.6.
El esquema de administración consistió en la inyección el primer día de mL0.110.2 en diferentes brazos a un intervalo de min30, seguido de mL0.310.5 el séptimo día y otros 0,5 mL el día 15. Posteriormente, se administraron 0,5 mL a intervalos mensuales durante la duración
del estudio. Después de la última inyección, se programó a los pacientes para la prueba de provocación final.
Evaluación de la seguridad
La seguridad se evaluó siguiendo el documento de posición sobre inmunoterapia con alérgenos de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) [29]. Las reacciones locales se cuantificaron midiendo el diámetro del eritema de la reacción. Las reacciones se clasificaron como inmediatas (aparición durante los primeros 30 minutos tras la administración) y retardadas (aparición posterior). Las reacciones inmediatas con un diámetro inferior a 5 cm y las reacciones retardadas inferiores a 10 cm se consideraron clínicamente irrelevantes. Las reacciones sistémicas se clasificaron de la siguiente manera: grado 0: ausencia de síntomas; grado 1: síntomas inespecíficos – reacciones probablemente no mediadas por IgE, es decir malestar, cefalea o artralgia; grado 2: reacciones sistémicas leves – rinitis o asma leves que responden adecuadamente a los antihistamínicos o al tratamiento con agonistas2 b; grado 3: reacciones sistémicas que no ponen en peligro
Inmunoterapia de racimo con una mezcla de hierba modificada con glutaraldehído 989
la vida – urticaria, angioedema o asma grave, que responden bien al tratamiento; y grado 4: shock anafiláctico – reacción rápidamente evocada de picor, rubor, eritema u obstrucción bronquial, que requiere tratamiento intensivo. Las reacciones inmediatas fueron evaluadas por el alergólogo responsable. Los pacientes fueron in
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En caso de reacciones retardadas, se debe contactar inmediatamente con la clínica o con el alergólogo responsable.
Prueba de provocación nasal titulada
Las TNP se realizaron siguiendo los métodos descritos anteriormente [30]. El flujo inspiratorio nasal máximo (PNIF) se midió en litros por minuto utilizando el medidor de flujo inspiratorio nasal In-Check (Clement Clarke International Ltd, Londres, Reino Unido). Se realizaron tres mediciones consecutivas y sólo se utilizó el valor máximo para el cálculo. Cada voluntario fue entrenado para utilizar la técnica antes de la provocación nasal. Las pruebas de provocación comenzaron siempre con la determinación de la línea de base para la PNIF y utilizando el diluyente Inmunotek como control. Se realizó una prueba de provocación con concentraciones de alérgenos en serie para determinar la concentración de alérgenos que provocaba una reacción basada en la presencia de al menos dos de los tres criterios siguientes (1) una disminución de la PNIF del 40% de la línea de base; (2) cinco o más estornudos en un período de minutos10; y (3) al menos
0,5 g de secreciones nasales (evaluadas mediante el pesaje del tejido). El alérgeno (0,2 mL/ fosa nasal) se nebulizó en concentraciones crecientes en cada fosa nasal cada 15 minutos con un atomizador DeVilbis. Se registraron la PNIF (la mejor de tres mediciones), los estornudos y las secreciones nasales 10 minutos después de la provocación con cada concentración de alérgeno hasta que se alcanzó el umbral de reacción. Los
pacientes con una reacción positiva, y que cumplían los criterios de entrada (reacción positiva con una concentración de alérgeno de BU/mL41852), fueron asignados aleatoriamente a recibir, o no, inmunoterapia.
La evaluación del paciente se realizó de forma ciega. Se utilizó el mismo lote de alérgenos estandarizados (mezcla de dos pólenes de gramíneas; Inmunotek, Madrid, España) durante todo el estudio. Se prepararon diluciones seriadas del extracto de alérgeno (206, 617, 1852 y 5556 BU/mL) inmediatamente antes de la prueba de provocación en diluyentes estériles (solución salina sin pirógenos con 0,05% de albúmina humana). El contenido de alérgenos principales (grupos 1 y 5) en 5556 BU/mL fue de 9 mg/mL. Las pruebas nasales con alérgenos no se realizaron si se daba alguno de los siguientes casos (1) reacción positiva con solución salina, (2) presencia de rinitis alérgica inestable y/o asma, tasa de flujo máximo inferior al 20% de los valores normales, (3) signo o síntomas de rinitis alérgica, vírica o infecciosa 2 semanas antes de las pruebas de provocación nasal; (4) síntomas o signos de rinitis alérgica durante el transcurso del estudio; (5) patología nasal (desviación importante del tabique nasal o poliposis importante), y (6) cualquier medicación que pueda afectar a los parámetros de la prueba (antihistamínicos orales o tópicos, esteroides o antidepresivos con propiedades antialérgicas).
Recuento de polen
Los granos de polen se muestrearon con una trampa volumétrica de esporas según las técnicas descritas anteriormente [21]. A
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La trampa Burkard (Burkard Manufacturing Co., Rickmans- worth, Herst, Reino Unido) se instaló en el tejado de la clínica (20 m de altura), que está situada en el este de la zona urbana de Madrid, sin parques ni jardines cercanos. La identificación del polen fue llevada a cabo
33 Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión fueron reclutados, sometidos a pruebas cutáneas y aleatorizados
grupo A:22 y grupo B:11
Primera prueba de provocación nasal
por personal experto y se basó en la comparación con portaobjetos y fotografías de referencia. Esta información está disponible en www.pole- nes.com.
Grupo A: 21 pacientes
incluidos
Inmunoterapia clustoide
Grupo B: 10
pacientes
incluidos
No hay
inmunoterapia
Análisis estadístico
Las estadísticas descriptivas se expresaron como la media con los intervalos de confianza del 95%. Para las estadísticas comparativas se utilizó la prueba de rangos
pólenes. Los resultados se muestran en la Fig. 2. Se 
2,5 meses2 ,8 meses detectaron pequeñas cantidades de polen de gramíneas en el aire durante la duración del estudio. Se detectaron Segunda prueba de provocación nasalSegunda prueba de
picos más altos de polen de C. arizonica. O. europaea provocación nasal
con signo de pares emparejados de Wilcoxon (de dos colas), la prueba de Mann-Whitney (de dos colas) y la prueba ANOVA. Se utilizó el análisis de tablas de contingencia (prueba exacta de Fisher) para analizar el porcentaje de pacientes que habían mejorado, o no, al final del estudio. El tamaño de la muestra se calculó estimando que al final del estudio el 60% de los pacientes necesitaría más de tres veces la cantidad inicial de extracto de alérgeno para experimentar una prueba nasal positiva en el grupo activo y el 10% en el grupo de control para una a = 0,05 (dos colas) y una potencia de b = 0,2 (dos colas). El número de pacientes se incrementó en un 20% para cubrir los posibles abandonos. El tamaño final de la muestra estimado fue de 20 pacientes en el grupo activo y 10 en el grupo de control. Se seleccionó una proporción1 :2 para el estudio por razones éticas.
Resultados
Pacientes
Se reclutó a 33 pacientes para el estudio y se les asignó al azar. Treinta y un pacientes (93,9%) completaron el ensayo. Dos pacientes (uno en cada grupo) fueron excluidos del análisis final debido a la falta de sensibilidad en la primera prueba de provocación nasal. Otros cuatro (tres en el grupo activo y uno en el grupo de control) tuvieron una reacción nasal positiva con la solución salina en la segunda prueba de provocación nasal y, por lo tanto, fueron excluidos del análisis estadístico. En general, la gravedad de la rinitis alérgica se consideró de moderada a grave según la clasificación Aria [31]. En la figura se muestra un diagrama de flujo del diseño del estudio y de los pacientes incluidos en cada grupo. 1.
Recuento de polen
Se realizaron recuentos de polen para las gramíneas, C. arizonica,
P. hispanica y O. europaea, ya que los pacientes alérgicos de Madrid están frecuentemente sensibilizados a estos
Grupo A: 18 pacientes
evaluados
Grupo B: 9 pacientes
evaluados
Fig. Diagrama esquemático1. que muestra el diseño del estudio. Al final del estudio, se pudo analizar un total de 27 pacientes; 18 en el Grupo A y nueve en el Grupo B.
Fig. 2. Recuentos de polen en el área de Madrid, incluyendo Cupressus arizonica, Platanus hispanica, Gramíneas y polen de Olea europaea de
Del 1 de julio al2006 30 de junio La 2007.flecha indica el periodo en el que se realizó el estudio.
y P. hispanica polinizó claramente fuera del periodo en el que se realizó el estudio.
Grupo de inmunoterapia y seguridad
Veintiún pacientes (13 mujeres y ocho hombres) fueron
tratados con la vacuna. Los pacientes del Grupo A recibieron una media de 6,5 (cinco a siete) inyecciones durante un periodo medio de 2,3 (1,2-3,5) meses. En general, el tratamiento fue bien tolerado. No se registraron reacciones sistémicas. Un paciente experimentó una reacción local inmediata de gran tamaño, con un diámetro de cm 8después de 10la inyección. Se trató con éxito con la aplicación de una compresa fría y mg5 de desloratadina. Seis reacciones locales retardadas con un
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Se registró un diámetro medio de 11 cm y se trató también con una aplicación de compresas frías y mg5 de desloratadina.
Grupo de control
Diez pacientes del Grupo B (seis mujeres y tres hombres) completaron el estudio. El tiempo medio entre la prueba de provocación inicial y la final en el Grupo B fue de 2,8 (1,7-3,5) meses.
Pruebas cutáneas
Las respuestas a la prueba de punción cutánea del polen de gramíneas fueron positivas en todos los pacientes33. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la magnitud media de las reacciones de la prueba cutánea para T. paniceum, D. glomerata o la histamina. En la tabla 1 se muestra información detallada sobre los resultados de las pruebas cutáneas en el momento del reclutamiento de los pacientes. Como puede observarse, la mayoría de ellos también estaban sensibilizados a otros aeroalérgenos.
Retos nasales
Treinta y un (93,9%) pacientes tuvieron una respuesta positiva al inicio del estudio. No hubo diferencias significativas en las concentraciones umbrales necesarias para producir un TNP positivo entre ambos grupos al principio y al final del estudio.
En el primer reto, el descenso medio de la PNIF fue del 42% ( del 72% al 0%); el 66% de los pacientes
—
puntuaron
positivamente para un descenso de más del 40% en la PNIF. El peso medio de las secreciones nasales era de mg2316 (410-9208); el 96%
Tabla 1. Resultados medios de las pruebas cutáneas a diferentes alérgenos e histamina, expresados en mm2, y tasas de sensibilización a otros aeroalérgenos
Inmunoterapia de racimo con una mezcla de hierba modificada con glutaraldehído 991
de los pacientes obtuvo una puntuación positiva por un peso superior a 500 mg. El número medio de estornudos fue (6.71-27); el 63% de los pacientes tuvieron cinco o más estornudos después de la prueba.
En el segundo desafío, el descenso medio de la PNIF fue del 40% ( del 67% al 0%); el 59% de los pacientes
—
puntuaron
positivamente por un descenso de más del 40% en la PNIF. El peso medio de las secreciones nasales fue de 2.381 mg (567-7966); el 100% de los pacientes obtuvo una puntuación positiva por un peso superior a 500 mg. El número medio de estornudos fue de 6,8 (1-21); el 59% de los pacientes tuvieron cinco o más estornudos después de la chaladura. La prueba ANOVA demostró que las diferencias no eran estadísticamente significativas.
La desviación estándar (DE) media de la
±
concentración de alérgenos necesaria para producir una reacción positiva en el Grupo A fue de 597,7 559,3 frente
±±
a 823,1 732,3 BU/mL en el Grupo B (P = 0,52; prueba de Mann-Whitney). Sin embargo, las diferencias entre ambos grupos se hicieron significativas al final del estudio. La
±
media del extracto de alérgenos necesaria en el Grupo A
±±
fue de BU/mL1097.3619.51 y de BU/mL617.2503.98 en Grupo B (P = 0,022). Los resultados individuales se muestran en la Fig. 3a y b.
También se utilizó la prueba de Mann-Whitney para comparar las diferencias de los niveles de umbral nasal para un TPN positivo al principio y al final del estudio. Al final del estudio, los pacientes del Grupo A necesitaban un umbral nasal significativamente
Tamaño medio de la prueba cutánea Trisetum paniceum en mm2
Tamaño medio de la prueba cutánea Dactylis glomerata en mm2
Tamaño medio de reacción a la histamina en mm2
Grupo A (n = 22)
Grupo B (n = 11) 
40.450.4 47.043.1 17.216.4
Otras sensibilizaciones (% 77.2663.6 Olea europaea 59.1 (29 mm2 )54.6(29 mm2) Platanus hispanica45 ,4 (21 mm2 )32.2(21 mm2) Cupressus arizonica 18.2 (19 mm2 )36.4(13 mm2) Chenopodium album 27.3 (12 mm2 )18.2(5 mm2)
Dermatophagoides pteronyssinus (%)
9.1 (26 mm2 )18.2(34 mm2)
Fig. (3.a, b) Resultados individuales de todos los participantes en el
estudio. Azul
Blatta orientalis 9.1 (18 mm2 ) 0 Gato27.3(20 mm2 )9.1(17 mm2)
Perro22.7(11 mm2 )18.2(10 mm2)
Alternaria alternata 9.1 (15 mm2 )9.1(7 mm2) Aspergillus fumigatus 9.1 (8 mm2) 0
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Las barras (primera barra) denotan la concentración de alérgenos a la que reaccionaron en
al principio y la barra roja (segunda barra) la concentración necesaria al final del estudio para experimentar una reacción positiva. Los números de las columnas denotan el número de meses del estudio antes de la prueba de provocación nasal inicial y la segunda, así como el número de inyecciones. El eje Y representa
U/mL biológica.
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992 J. Subiza y otros
mayor concentración umbral que al principio (525,89 vs519.63. 960,1 BU/mL677.1 al final; P = 0,013) (Fig. 2a).
±±
La diferencia no fue significativa para el Grupo B (891,67 vs741.9. 503617.2,9 BU/mL; P = 0,31) (Fig. 3b).
±±
Se utilizó la prueba de rangos con signo de pares emparejados de Wilcoxon para buscar diferencias dentro de los grupos en el primer y segundo desafío nasal. Estas diferencias fueron muy significativas cuando se analizaron los pacientes del Grupo A (P = 0,0005). En cambio, no se detectaron diferencias significativas para los pacientes del Grupo B (P = 0,375).
Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar el número de pacientes que mejoraron o no en ambos grupos tras la segunda provocación nasal. Doce pacientes (66,6%) experimentaron una mejora en el Grupo A frente a 1 (11,1%) en el Grupo B (P = 0,008). Los ocho pacientes que reaccionaron a la dosis más baja de 206 BU/mL experimentaron una mejora significativa, mientras que ninguno de los tres que reaccionaron a la dosis más alta de 1852 BU/mL lo hizo (véase la Fig. 3a).
Debate
Hemos demostrado que un curso corto de inmunoterapia de pretemporada (media de inyecciones6.5 administradas en un tiempo medio de meses2.3) con una vacuna de polen de gramíneas modificada induce una mejora objetiva de los chalés nasales en un número significativo de pacientes. En el presente estudio se utilizó una pauta preestacional agrupada, que se está utilizando cada vez más para tratar a los pacientes alérgicos contra la rinitis alérgica estacional. Este esquema tiene ventajas sobre los esquemas clásicos de acumulación de inmunoterapia. El mantenimiento se alcanza con un menor número de inyecciones, lo que aumenta el cumplimiento y produce un beneficio clínico tras un corto periodo de tiempo. La inmunoterapia en racimo se utiliza habitualmente con alérgenos, lo que permite la administración de dosis más altas de alérgenos. A pesar de estas ventajas, se ha publicado un número limitado de estudios de inmunoterapia preestacional de racimo con alérgenos de polen de hierba.
Un problema constante en la evaluación de la inmunoterapia es que la mayoría de los pacientes alérgicos tienen múltiples sensibilidades, mientras que el tratamiento tiende a ser específico para el alérgeno. Se ha demostrado que la inmunoterapia es menos eficaz en los pacientes polisensibilizados que en los monosensibilizados. Los estudios realizados con pacientes pediátricos polisensibilizados con asma no han demostrado su eficacia [32]. Se ha sugerido que la monosensibilización puede diferir tanto desde el punto de vista inmunológico como clínico de la polisensibilización, y que la inmunoterapia específica es más eficaz en los pacientes sensibilizados a un solo polen que en los pacientes con sensibilización a múltiples polen [33]. Por lo tanto, la polisensibilización puede tener una influencia negativa en los resultados de
la inmunoterapia, especialmente si se excluyen los alérgenos clínicamente relevantes. Por otra parte, el efecto de la inmunoterapia en los pacientes polisensibilizados también puede compro-
miento, si la vacuna alergénica contiene un gran número de alérgenos, produciendo así un efecto de dilución que puede influir en la dosis óptima. Sin embargo, a este respecto, Marogna et al. [34] han demostrado que los pacientes sensibilizados a las gramíneas y al abedul obtienen los mejores resultados clínicos cuando se incluyen ambos alérgenos.
El estudio presentado aquí utilizó un enfoque pragmático, y se incluyeron pacientes polisensibilizados. Así, el 78,3% estaban polisensibilizados en el Grupo A y el 63,6% en el Grupo B (véase la Tabla 1). Este enfoque se acerca más a la situación real en la práctica diaria de la alergología, cuando se evalúan los pacientes polisensibilizados.
Se han utilizado varios parámetros para demostrar la eficacia clínica, incluidos los subjetivos (puntuaciones de los síntomas y la medicación, escalas analógicas visuales y parámetros de calidad de vida), así como los objetivos. Los parámetros objetivos más utilizados son las pruebas de provocación nasal y bronquial, que reflejan la sensibilidad del órgano diana. Cuando los pacientes son asintomáticos, las pruebas de provocación nasal reproducen la enfermedad debido a la exposición a un único alérgeno. Por lo tanto, se ha propuesto que la mejor forma de evaluar hasta qué punto los pacientes están protegidos por la inmunoterapia contra la exposición a un alérgeno específico es el uso de desafíos nasales específicos [35]. Las pruebas nasales fuera de la estación del polen pueden simular la exposición natural y proporcionar un método para comparar las respuestas sin la interferencia de otros alérgenos.
El presente estudio se realizó fuera de la temporada
de polen de gramíneas y, por tanto, los pacientes estaban asintomáticos y no recibían tratamiento farmacológico. Se llevaron a cabo TNE al principio y al final del estudio. Al inicio, todos los pacientes tuvieron una respuesta positiva y no hubo diferencias significativas entre los grupos. La diferencia se hizo significativa al final del estudio, cuando los pacientes del grupo A necesitaron una concentración umbral significativamente mayor que al principio del estudio (P = 0,013). Además, los pacientes 12(66%) experimentaron una mejora en el Grupo A, frente a un paciente (11%) en el Grupo B. Por el contrario, seis pacientes (33%) no mejoraron en el Grupo A, mientras que en el Grupo B cinco pacientes (55%) no mejoraron y tres de ellos (33%) empeoraron (2análisis w P = 0,005). Cabe destacar que los ocho pacientes que reaccionaron a la dosis más baja de BU/mL206 experimentaron una mejora significativa tras la inmunoterapia, mientras que ninguno de los que reaccionaron a la dosis más alta probada inicialmente de 1852 BU/mL lo hizo. Estos datos pueden sugerir un mayor papel protector de la inmunoterapia para los pacientes más gravemente alérgicos.
Reconocemos que en el estudio no se evaluaron los síntomas clínicos, ya que se llevó a cabo fuera de la temporada de polen para obtener medidas objetivas de la eficacia a través de la TNP. No obstante, se ha sugerido que las pruebas nasales son un buen indicador de la eficacia clínica y un buen predictor de los síntomas durante la estación del polen [14]. El éxito de la pretemporada a corto plazo
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La inmunoterapia al polen de abedul, que muestra una disminución significativa de los síntomas y del uso de fármacos antialérgicos bajo la exposición natural al polen, también se acompañó de un aumento de la dosis umbral necesaria para inducir una TNP positiva [36].
Al final del estudio, no se pudieron analizar los datos de cuatro pacientes (tres del grupo A y uno del grupo B) porque experimentaron una reacción nasal positiva con la solución salina. Es posible que estos cuatro pacientes, que también estaban sensibilizados a otros aeroalérgenos, incluida la floración de C. arizonica en el momento de la segunda provocación nasal, tuvieran una hiperreactividad nasal debido a este hecho. Éste también podría ser el caso de los tres pacientes del grupo B que empeoraron según lo detectado en la segunda chal lenga. Además, hay que tener en cuenta que ya se detectaron algunos pequeños picos de recuentos de polen de gramíneas en Madrid durante febrero y marzo (Fig. 2), por lo que no se puede descartar una hiperreactividad nasal debida al verdadero polen de gramíneas. Sin embargo, creemos que la sensibilidad a los ácaros puede no haber influido en los resultados generales, ya que los ácaros no son alérgenos ambientales importantes en Madrid, como se ha demostrado en publicaciones anteriores [37].
Los resultados anteriores indican, por tanto, que la eficacia de la inmunoterapia de racimo con alergoides de gramíneas modificados con glutaraldehído en la reducción de la reactividad nasal específica puede puntuarse en un corto periodo de tiempo utilizando medidas objetivas como el TNP específico incluso en pacientes polisensibilizados. La eficacia se consiguió tras una media de 6,5 inyecciones y en menos de 2,5 meses (de media) en pacientes que padecían rinoconjuntivitis con o sin asma. En estos pacientes, la importancia clínica de otras sensibilidades también debería evaluarse y tenerse en cuenta a la hora de elegir los alérgenos adecuados para la inmunoterapia.
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